中藥改良型新藥研究技(jì)術(shù)指導原則（試行(xíng)）
一(yī)、概述
随著(zhe)現(xiàn)代科(kē)學技(jì)術(shù)的(de)進步，新技(jì)術(shù)、新工(gōng)藝、新方法的(de)應用(yòng)π，以及臨床使用(yòng)過程中對(duì)産品研究和(hé)認識的(de)不(bù)斷深入，圍繞其臨床應¥用(yòng)優勢和(hé)特點等開(kāi)展中藥改良型新藥研究，推動已上(shàng)市(shì)中藥的(de)改良與質量提升，對(duì)促進中藥傳γ承精華、守正創新、高(gāo)質量發展具有(yǒu)重要(yào)意義。
中藥改良型新藥應當以臨床價值為(wèi)導向，圍繞臨床應用(yòng)優勢和(hé)特點進行(xíng)。基于有(yǒu)效性的(de)改良，指提高(gāo)已獲批功能(néng)主∏治的(de)有(yǒu)效性或者新增功能(néng)主治。基于安全性的(de)改良，指不(bù)降低(dī)療效的(de)前提下(xià)，♥針對(duì)性地(dì)降低(dī)臨床應用(yòng)中已出現(xiàn)的(de)安全性風(fēng)險，最終提高(gāo)獲益風(f÷ēng)險比。基于依從(cóng)性的(de)改良，指患者難以使用(yòng)或者不(bù)願堅持使用(yòng)的(de)已上(shàng)市(shì)中藥，改良後在有(yǒu)效性、安全性"不(bù)降低(dī)的(de)情況下(xià)使其依從(cóng)性得(de)到(dào)實質性的(de)提高(gāo)。基于促進環境保護、提升↔生(shēng)産安全水(shuǐ)平等的(de)改良，指在有(yǒu)效性、安全性不(bù)降低(dī)的(de)前提下(xià)，對(duì)劑型、生(shēng)産工(gōng)藝、使用(yòng)溶媒等進行(xíng)改良，以減少(shǎo)環境污染↔、保障安全生(shēng)産等。
中藥改良型新藥的(de)研發是(shì)在已上(shàng)市(shì)中藥基礎上(shàng)的(de)再研究♠，應當基于對(duì)被改良中藥的(de)客觀、科(kē)學、全面的(de)認識，針對(duì)被改良中藥存在的(de)問(wèn)題，或者在臨床應用(yòng)過β程中新發現(xiàn)的(de)治療特點和(hé)潛力進行(xíng)二次開(kāi)發，應當遵循必要(yào)、科(kē)學、合理(₹lǐ)的(de)原則，明(míng)确改良目的(de)。多(duō)數(shù)情況下(xià)需要(yào)根據主要(£yào)的(de)改良情形，結合改良目的(de)、工(gōng)藝變化(huà)情況、被改良中藥的(de)研究σ基礎等進行(xíng)評估，開(kāi)展相(xiàng)應的(de)臨床研究。
本技(jì)術(shù)指導原則基于中藥研發現(xiàn)狀及實際研發需求，針對(duì)中藥增加功能(néng)主治、改變已上(shàng)市(shì)中藥劑型、"改變已上(shàng)市(shì)中藥給藥途徑，及已上(shàng)市(shì)中藥生(shēng)産工(gōng)藝或輔料等改變引起藥用(yòn←g)物(wù)質基礎或藥物(wù)吸收、利用(yòng)明(míng)顯改變等不(bù)同改良情形下(xià)的(de)中藥改良型新藥研發的(de)藥學、藥理(lǐ)毒理(lǐ)及臨床研究相(xià ng)關技(jì)術(shù)要(yào)求進行(xíng)闡述，以期為(wèi)中藥改良型新藥研發提供技( jì)術(shù)指導和(hé)參考。本技(jì)術(shù)指導原則僅代表監管部門(mén)當前對(duì)中藥産業(yè)≥特點和(hé)中藥研發規律的(de)認識，随著(zhe)相(xiàng)關法規的(de)更新和(hé)實踐經驗的(de)積累，本技(jì)術(shù)指導原則也(yě)将随之更新與完善→。
二、關于“中藥增加功能(néng)主治”
中藥增加功能(néng)主治是(shì)指增加新的(de)主治病證或原主治病證下(xià)新的(de)治療目标等；或原功能(néng)主治為(wèi)中醫(yī)術(shù)語表述，改良後拟新增用☆(yòng)于現(xiàn)代醫(yī)學疾病的(de)适應症。此外(wài)，針對(duì)原功能(néng)主治進一(yī)步精準限定疾病人(ré±n)群特征或療效作(zuò)用(yòng)特點等，可(kě)參照(zhào)中藥增加功能(néng)主✔治研發。
考慮以上(shàng)改良情形大(dà)多(duō)來(lái)自(zì)于臨床實踐中的(de)新發現(xiàn)，應當有(yǒu)中醫(yī)藥理(lǐ)論和(hé)人(rén)用(↕yòng)經驗的(de)支持依據，以說(shuō)明(míng)立題依據的(de)合理(lǐ)性。對(duì)于↕拟增加的(de)功能(néng)主治，一(yī)般應當提供非臨床有(yǒu)效性研究資料；若中醫(yī)藥理(lǐ)論和(hé)人(rén)用(yòng)經驗支持依據充分(fēn)的₹(de)，可(kě)不(bù)提供非臨床有(yǒu)效性研究資料。延長(cháng)用(yòng)藥周期或者增加劑量的(de)↑，應當提供非臨床安全性研究資料。上(shàng)市(shì)前已進行(xíng)相(xiàng)關的(de)非臨床安全性研究且可(kě)支持其延長(cháng)周期或者增加劑量的(de)，可(kě)不(bù)進行(xíng)新的(deΩ)非臨床安全性研究。臨床試驗方面，對(duì)于人(rén)用(yòng)經驗支持依據充分(fēn)的(de)，可(kě)直接開(kāi)展Ⅲ期臨床試驗。
申請(qǐng)人(rén)不(bù)持有(yǒu)已上(shàng)市(shì)中藥申請(qǐng)增加功能(néng)主治的(de)，除針對(duì)新功✔能(néng)主治的(de)研究外(wài)，還(hái)應當參照(zhào)同名同方藥研究技(jì)術(shù)指導原則有(yǒu)關要(yào)求，開(kāi)展相♣(xiàng)應研究。在臨床試驗申請(qǐng)前，申請(qǐng)人(rén)可(kě)按照(zhào)相(xiàng)關程序提出與藥審中心的(de)溝通(tōng)交流。
三、關于“改變已上(shàng)市(shì)中藥劑型的(de)制(zhì)劑”
指在給藥途徑不(bù)變的(de)情況下(xià)改變劑型的(de)制(zhì)劑。
結合臨床治療需求、藥物(wù)理(lǐ)化(huà)性質及生(shēng)物(wù)學性質，明(míng)确劑型選擇的(de)合理(lǐ)性依據。若涉及新的(de)主治病證，還(hái)應當β圍繞拟增加的(de)功能(néng)主治，說(shuō)明(míng)新劑型選擇的(de)合理(lǐ)性和(hé)必要(yào)性。
1.基于有(yǒu)效性的(de)改良
提高(gāo)已獲批功能(néng)主治有(yǒu)效性的(de)，應當同時(shí)考慮改良對(duì)安全性的(de)影(y✔ǐng)響。
應當通(tōng)過藥效學對(duì)比研究獲得(de)提示有(yǒu)效性提高(gāo)的(de)初步
證據，并根據改良的(de)具體(tǐ)情況考慮開(kāi)展非臨床安全性研究。應當按現(xiàn)行(xíng)技(jì)術(shù)要(yào)求開(kāi)展臨床試©驗，至少(shǎo)開(kāi)展Ⅲ期臨床試驗。原則上(shàng)應當與被改良中藥對(duì)照(zhào)進行(xíng)優效性設計(jì)，以說(shuō)明(míng)針對(duì)原功能(néng)主治÷的(de)有(yǒu)效性優于被改良中藥。
2.基于安全性的(de)改良
一(yī)般應當基于被改良中藥的(de)所有(yǒu)安全性信息和(hé)研究資料的(de)分(fēn)析，通(tōng)過工(gōng)藝、輔料或者劑型等的(de)改變♠，降低(dī)安全性風(fēng)險。
通(tōng)常應當進行(xíng)藥學對(duì)比研究。若改良涉及生(shēng)産工(gōng)藝、輔料等改變引起藥用(yò∞ng)物(wù)質基礎或藥物(wù)吸收、利用(yòng)明(míng)顯改變，應當同時(shí)進行(xíng)相(xiàng)關的(de)非臨✘床安全性對(duì)比研究。
若被改良中藥上(shàng)市(shì)前及上(shàng)市(shì)後均未進行(xíng)相(xiàng)關的(de)非臨床安全性研究，且在應用(yòng)過程中存在明(mí₹ng)顯安全性擔憂的(de)，如(rú)處方含毒性藥味或者現(xiàn)代研究發現(xiàn)有(yǒuσ)明(míng)顯毒性的(de)藥味、臨床上(shàng)出現(xiàn)嚴重不(bù)良反應，應當考慮進行(xíng)相(xiàng)關的(deσ)非臨床安全性研究。
至少(shǎo)應當開(kāi)展Ⅲ期臨床試驗，證實在有(yǒu)效性未降低(dī)的(de)情況下(xià)，改良後較被改良中藥顯著地(dì)降低(dī)了(le)重要(yào)的(de)安全性風(fēng)險，同時(shí)未增加新σ的(de)不(bù)可(kě)接受的(de)不(bù)良反應。
3.基于依從(cóng)性的(de)改良
一(yī)般不(bù)包括劑型的(de)簡單互改（如(rú)膠囊劑與片劑互改等），
通(tōng)常應當有(yǒu)相(xiàng)關依據說(shuō)明(míng)改良後依從(cóng)性可(kě)能(néng)得(de)到(dào)實質性提高(gāo)。可(kě)針¥對(duì)用(yòng)法特殊而使用(yòng)不(bù)便的(de)制(zhì)劑（如(rú)服用(yòng)前需浸泡及煎煮處理(↑lǐ)等）進行(xíng)改良；或針對(duì)特定人(rén)群（如(rú)吞咽困難者等）開(kāi)發新的(de)劑型等。
鼓勵開(kāi)發符合兒(ér)童生(shēng)長(cháng)發育特征及用(yòng)藥習(xí)慣的(de)兒β(ér)童用(yòng)新劑型。
藥理(lǐ)毒理(lǐ)方面參照(zhào)“2.基于安全性的(de)改良”相(xiàng)應要(yào)求開(kāi)展研究。
僅以提高(gāo)依從(cóng)性為(wèi)改良目的(de)者，若通(tōng)過對(duì)比研究顯示改劑型後藥用(yòng)物(w∏ù)質基礎和(hé)藥物(wù)吸收、利用(yòng)無明(míng)顯改變，且被改良産品為(wèi)臨床價值依據充分(fēn)的(de)，如(rú)$按藥品注冊管理(lǐ)要(yào)求開(kāi)展臨床試驗後批準上(shàng)市(shì)的(de)品種、現(xiàn)行(xíng)版《中華人(rén)民(mín)共和(✘hé)國(guó)藥典》收載的(de)品種以及獲得(de)過中藥保護品種證書(shū)的(de)品種（結束保護期的(de)中藥保護品種以及符合中藥品種保護制(zhì)度有(φyǒu)關規定的(de)其他(tā)中藥保護品種），無需開(kāi)展臨床試驗。
不(bù)符合上(shàng)述情況或被改良中藥有(yǒu)明(míng)顯安全性風(fēng)險擔憂的(de)，如(rú)處方含毒性藥味或現(xià★n)代研究發現(xiàn)有(yǒu)明(míng)顯毒性的(de)藥味，且未進行(xíng)臨床試 驗，也(yě)未收集到(dào)臨床使用(yòng)的(de)安全性數(shù)據，同時(shí)說(s huō)明(míng)書(shū)安全信息項缺乏相(xiàng)關提示內(nèi)容等情形，應當與藥審中心溝通(tōng)，制(zhì)定适宜的(de)研發策略。
4.基于促進環境保護、提升生(shēng)産安全水(shuǐ)平等的(de)改良
一(yī)般應根據改良目的(de)，開(kāi)展相(xiàng)應研究，提供研究資料，說(shuō)明(míng)改良後能(néng)夠促進環境保護、提升生(shēng)産安全水(shuǐ∏)平等。藥理(lǐ)毒理(lǐ)、臨床方面可(kě)參照(zhào)“3.基于依從(cóng)性的(de)改良”相(xiàng)應要(yào)求開(kāi)展研究。
四、關于“改變已上(shàng)市(shì)中藥給藥途徑的(de)制(zhì)劑”
改變已上(shàng)市(shì)中藥給藥途徑的(de)制(zhì)劑，即不(bù)同給藥途徑或者不('bù)同吸收部位之間(jiān)相(xiàng)互改變的(de)制(zhì)劑。其改良目的(de)及立題依據可(kě)參考“改變已上(shàng)市(shì)中藥劑型的(de)制(zhì)劑”的(de)相(xiàng)關要(yào)求。
因改變給藥途徑可(kě)能(néng)伴随著(zhe)工(gōng)藝變化(huà)導緻物(wù)質基礎或者吸收部位的(de)變化(huà)，通(tōng)常應當按照(zhào)中藥新藥的(™de)相(xiàng)關要(yào)求開(kāi)展研究。
五、關于“已上(shàng)市(shì)中藥生(shēng)産工(gōng)藝或輔料等改變引起藥用(yòng)物(wù)質∏基礎或藥物(wù)吸收、利用(yòng)明(míng)顯改變的(de)”
已上(shàng)市(shì)中藥生(shēng)産工(gōng)藝或輔料等的(de)改變引起藥用(yòng)物(wù)質基礎或者藥物(wù)✘的(de)吸收、利用(yòng)明(míng)顯改變的(de)，應當以提高(gāo)有(yǒu)效性或者改善安全性等為(wèi)研究目的(de)，開(kāi)展相(xiàng)應研究工(gōng)作(zuò)，如(rú)藥學、藥理(lǐ)毒理(lǐ)試驗及Ⅱ期臨床試驗、Ⅲ期臨床試驗。
六、改良型新藥藥學研究基本要(yào)求
改變劑型、改變給藥途徑、改變生(shēng)産工(gōng)藝或輔料的(de)中藥改良型新藥應當圍繞臨床應用(yòng)優勢和(hé)産品特點分(fēn)别說(shuō)明(míng)新劑型、新給藥δ途徑、新生(shēng)産工(gōng)藝或新輔料選擇的(de)合理(lǐ)性，并根據研究情況，參照(zhào)中藥新藥相(xiàng)關要(yào)求開(kāδi)展藥學研究工(gōng)作(zuò)。生(shēng)産工(gōng)藝、輔料等發生(shēng)改變的(de)，應當說(shuō)明(míng)相(xiàng)關變化(huà)情®況，參照(zhào)已上(shàng)市(shì)中藥藥學變更研究技(jì)術(shù)指導原則相(xiàng)關要(yào)求進±行(xíng)研究、評估，提供研究資料。中藥改良型新藥的(de)質量控制(zhì)水(shuǐ)平應當符合中藥新藥質量控制(zhì)的(d®e)要(yào)求，促進藥品質量不(bù)斷提升。
七、說(shuō)明(míng)書(shū)的(de)撰寫
【功能(néng)主治】項撰寫原則：對(duì)于無需開(kāi)展臨床試驗的(de)，
原則上(shàng)應與所選被改良中藥保持一(yī)緻。必要(yào)時(shí)可(kě)在原說(shuō)明(míng)書(shū)範圍內(nèi)，按現(xiàn)行(x✔íng)相(xiàng)關技(jì)術(shù)要(yào)求進行(xíng)删減或規範表述。對(duì)于開(kāi)展了(le)臨÷床試驗的(de)，應當根據臨床試驗結果确定說(shuō)明(míng)書(shū)【功能(néng)主治】的(de)表述。
【用(yòng)法用(yòng)量】項撰寫原則：一(yī)般應當與所選被改良中藥保持一(yī)緻。若被改良中藥【用(yòng)法用(yòng)量】☆表述不(bù)規範，應當在原說(shuō)明(míng)書(shū)範圍內(nèi)，結合臨床試驗或人(rén)用(yòng)經驗情況規範表述。對(duì)于開(kāi)展了(leβ)臨床試驗的(de)，應當根據臨床試驗結果确定【用(yòng)法用(yòng)量】的(de)表述。
“警示語”、【不(bù)良反應】【禁忌】【注意事(shì)項】等安全信息項撰寫原則：一(yī)般根據被改良中藥最新的(de)說(shuō)明(míng)書(shū)撰寫→相(xiàng)關內(nèi)容。對(duì)于被改良中藥安全性相(xiàng)關內(nèi)容存在不(bù)足或者缺失，影(yǐ↓ng)響安全合理(lǐ)用(yòng)藥的(de)，應當按照(zhào)《已上(shàng)市(shì)中藥說(shuō)明(míng)書(shū)安全信息項內(nèi)容修≈訂技(jì)術(shù)指導原則（試行(xíng)）》進行(xíng)完善。對(duì)于開(kāi)展了(le)臨床試驗的(de)，還(hái)應當根據臨床試驗結果，撰寫相(xiàαng)應的(de)安全性內(nèi)容。
【臨床試驗】項撰寫原則：對(duì)于開(kāi)展了(le)臨床試驗的(de)，可(kě)視(shì)情況增加相(xiàng)應內(nèi)容。