為(wèi)規範和(hé)促進真實世界證據在藥品安全性評價中的(de)應用(yòng)，根據國(guó)家(jiā)藥品監±督管理(lǐ)局工(gōng)作(zuò)部署，評價中心組織制(zhì)定了(le)《真實世界數(shù)據支持藥品安全性主動監測的(de)一(yī)般 原則》（見(jiàn)附件(jiàn)）。按照(zhào)《國(guó)家(jiā)藥監局綜合司關于印發藥品技(jì)術(shù)指導原則發布程序的(>de)通(tōng)知(zhī)》（藥監綜藥管〔2020〕9号）要(yào)求，經國(guó)家(jiā)藥品監督管理(lǐ)局審查同意，現(xiàn)予發布，自(zì)發布之日(rì)₩起施行(xíng)。
附件(jiàn)
真實世界數(shù)據支持藥品安全性主動監測的(de)一(yī)般原則
為(wèi)促進真實世界數(shù)據在藥品安全性評價中的(de)應用(yòng)，指導藥品上(shàng)市(shì)許可(kě)持有(yǒu)人(rén)（以下(xià)簡稱“持有(yǒu)人(rén)”）規範開(kāi)展藥品安全性主動監測研究，制(zhì)定本指導原則。
本指導原則中“藥品安全性主動監測”（以下(xià)簡稱“主動監測”）是(shì)指采取持續有(yǒu)組織的(de)方式，主動收集一(yī)個(gè)或多(duō)個(gè)來(lái)源的π(de)數(shù)據，進而利用(yòng)數(shù)據發現(xiàn)未知(zhī)風(fēng)險信号，評價新發現(xiàn)的(✘de)風(fēng)險信号，描述藥品的(de)安全特征、評估藥品風(fēng)險的(de)過程。
本指導原則僅代表當前的(de)觀點和(hé)認識，随著(zhe)藥品監管科(kē)學研究的(de)不(bù)斷深入，本指導原則中的(de)₽相(xiàng)關要(yào)求及內(nèi)容也(yě)将不(bù)斷完善。
一(yī)、主要(yào)目的(de)
主動監測常用(yòng)于研究以下(xià)藥品安全性問(wèn)題：（1）是(shì)否存在新的(de)風(fēng)險信号；（2）發現(xiàn)的(de)風(fēng)險信号是(shì)否構成新的(de)安全風(fēng)險；及/或（3）新的(de)安全風(fēng)險的(de)特征及影(yǐng)響因素等。主要(yào)包括：
信号發現(xiàn)（信号檢測）：利用(yòng)主動監測數(shù)據，發現(xiàn)或識别藥品與某個(gè)或某類不(bù)良事(sh€ì)件(jiàn)之間(jiān)的(de)新的(de)潛在因果關系，或兩者之間(jiān)已知(zhī)關聯的(de)新變化(huà)（如(rú)不(bù)良反應的(de)↕頻(pín)率、持續時(shí)間(jiān)、嚴重程度等改變）。
信号評價：利用(yòng)主動監測數(shù)據及其他(tā)可(kě)獲得(de)的(de)數(shù)據資源對(duì)風(fēng)險信>号進行(xíng)評價，綜合判斷信号是(shì)否已構成新的(de)藥品安全風(fēng)險。
風(fēng)險評估：利用(yòng)主動監測獲取的(de)數(shù)據及其他(tā)相(xiàng)關信息對(duì)“新的(de)藥品安全風(fēng)險”開(kāi)展綜合評估，描述其性質、頻(pín)率和(hé)嚴重程度，了(le)解風(fēng)險的(de)特征和(hé)影(yǐng)響因素等。
二、數(shù)據來(lái)源及類型
基于上(shàng)市(shì)藥品安全性評價目的(de)、數(shù)據質量及可(kě)及性等因素，主動監測可(kě)收集不(bù)同來(lái)源、類型的(de)真實世界數(shù)據。根據數(shù)據形成的(de)原因，可(kě)分(fēn)為(wèi)研究特定安全性問(wèn)題形成的(de)數(shù)據、常規診療過程形成的(de)數(shù)據、其他(<tā)研究/管理(lǐ)目的(de)形成的(de)數(shù)據。
（一(yī)）研究特定安全性問(wèn)題形成的(de)數(shù)據
基于預先設定的(de)研究目的(de)，通(tōng)過制(zhì)定統一(yī)的(de)變量定義标準和(hé)收≤集模式，獲取與特定藥品安全性問(wèn)題相(xiàng)關的(de)數(shù)據，獲取方法包括但(dàn)不(bù)限于哨點監測、藥物(wù)/處方事(shì)件(jiàn)監測、登記等。
1. 哨點監測
指在固定地(dì)點（哨點）通(tōng)過查閱醫(yī)療記錄或訪談醫(yī)生(shēng)、患者等形式，從(cóng)現(xiàn)場(chǎng)獲取更 為(wèi)完整、全面的(de)藥品不(bù)良反應/事(shì)件(jiàn)數(shù)據的(de)方法。哨點監測可(kě)以獲取自(zì)發報(bào)告方 式難以得(de)到(dào)的(de)數(shù)據，如(rú)某些(xiē)特殊疾病患者亞群的(de)數(shù)據。此外(wài)，在特定醫(yī)療機(jī)構還(hái)可(kě)以收集÷藥物(wù)濫用(yòng)等信息。
2. 藥物(wù)/處方事(shì)件(jiàn)監測
采用(yòng)觀察性隊列研究方法，不(bù)幹涉醫(yī)師(shī)的(de)診療行(xíng)為(wèi)，根據處方數(shù)據确認每個(gè)患者，向處方醫(yī)生(shēng)或患者∑發送随訪調查表，并獲取患者用(yòng)藥與結局信息，如(rú)人(rén)口統計(jì)學信息、适應症、用(yòng)藥持續時(shí)間(jiān)、劑量、臨床事(shì)件(∞jiàn)、停藥原因等。其優點一(yī)是(shì)可(kě)在一(yī)定程度降低(dī)選擇性報(bào)告的(d±e)影(yǐng)響，二是(shì)可(kě)識别其他(tā)方法難以識别的(de)藥品不(bù)良反應，包括潛伏期較長(ch'áng)的(de)不(bù)良反應。其局限性是(shì)醫(yī)師(shī)或患者的(de)應答(dá)率低(dī)、失訪率較高(gāo)、收集的(de)信息種類分(fēn)散，可(↓kě)能(néng)導緻重要(yào)信号不(bù)明(míng)确。
3. 登記
采用(yòng)有(yǒu)組織的(de)系統和(hé)觀察性研究方法，收集使用(yòng)某種特定藥品（藥品登記）或患有(yǒu)特定疾病（疾病登記）人(rén)群的(de)特定結局發生(shēng)過程的(de)數(shù)據。登記數(sh∞ù)據在評估罕見(jiàn)疾病人(rén)群、罕見(jiàn)病治療藥物(wù)或特殊人(rén)群風(fēng)險信号時(shí)具有(yǒu)×一(yī)定優勢。同時(shí)，通(tōng)過與已有(yǒu)外(wài)部數(shù)據（處方數(shù)據庫、國(guó)家(jiā)癌症注冊數(shù)據、死亡登記等）鏈接，可(k≈ě)豐富登記數(shù)據庫的(de)暴露、協變量、效應修飾因子(zǐ)、結局信息。
（二）常規診療過程形成的(de)數(shù)據
醫(yī)院電(diàn)子(zǐ)病曆系統數(shù)據（Electronic Medical Record，EMR）、醫(yī)保數(shù)據、區(qū)域健康醫(yī)療數(shù)據等均為(wèi)常規診療過程形成的(de)數(shù)據，可(kě)用(yòng)于支持主動監測。此類數(shλù)據包括但(dàn)不(bù)限于以下(xià)類型：
1. 醫(yī)院電(diàn)子(zǐ)病曆系統數(shù)據
患者在醫(yī)療機(jī)構接受診療服務過程中所産生(shēng)的(de)記錄，包括患者人(rén)口學特征、診斷、醫(yī)囑、實驗室檢驗、影>(yǐng)像學檢查等數(shù)據，通(tōng)常以結構化(huà)及/或非結構化(huà)的(de)形式呈現(xiàn)。
2. 醫(yī)保數(shù)據
各級醫(yī)保部門(mén)建立的(de)醫(yī)保理(lǐ)賠數(shù)據庫，涵蓋參保人(rén)群×基本信息、門(mén)診和(hé)住院疾病診斷、處方用(yòng)藥、診療項目、結算(suàn)等結構化(huà)字段的(de)數(shùδ)據。
3. 區(qū)域健康醫(yī)療數(shù)據
整合利用(yòng)某個(gè)區(qū)域內(nèi)多(duō)來(lái)源真實世界數(shù)據，包括醫(yī)療機(jī)構、醫(yī)>保及其他(tā)來(lái)源的(de)公共衛生(shēng)數(shù)據，有(yǒu)助于獲取該區(qū)域更多(duō)患者、更加全面的(de)藥品不(bù)良 事(shì)件(jiàn)信息，可(kě)彌補單一(yī)來(lái)源數(shù)據人(rén)群代表性相(xiàng)對(duì)不(bù)足等¶問(wèn)題。
4. 居民(mín)電(diàn)子(zǐ)健康檔案
居民(mín)接受醫(yī)療衛生(shēng)服務過程中産生(shēng)的(de)電(diàn)子(zǐ)化(huà)記錄，是(shì)以居民(mín)個©(gè)人(rén)健康為(wèi)核心、貫穿整個(gè)生(shēng)命過程、涵蓋各種健康相(xiàng)關因素的(de)系統₹化(huà)數(shù)字文(wén)檔記錄，包括個(gè)人(rén)基本信息、健康體(tǐ)檢記錄、醫(yī)院診療記錄₩、重點人(rén)群健康管理(lǐ)及其他(tā)衛生(shēng)服務記錄等。
（三）其他(tā)研究/管理(lǐ)目的(de)形成的(de)數(shù)據
因其他(tā)研究/管理(lǐ)目的(de)形成的(de)真實世界數(shù)據，如(rú)包含藥品安全性評價所需的(de)信息，也(yě)可(kě)∏用(yòng)于主動監測，實現(xiàn)數(shù)據的(de)分(fēn)析利用(yòng)。此類數(shù)據包括但(dà↕n)不(bù)限于以下(xià)類型：
1. 死亡登記數(shù)據庫
政府或相(xiàng)關機(jī)構用(yòng)于記錄公民(mín)死亡信息的(de)數(shù)據庫，詳細記錄了(le)與死亡事(÷shì)件(jiàn)相(xiàng)關的(de)信息，包括死亡時(shí)間(jiān)、地(dì)點、死因→、年(nián)齡、性别等。
2.公共衛生(shēng)監測數(shù)據庫
由政府部門(mén)或公共衛生(shēng)機(jī)構建立關于人(rén)群健康狀況和(hé)公共衛生(shēng)事(shì)件(jiàn)♦的(de)數(shù)據庫系統，如(rú)慢(màn)性非傳染病監測、免疫接種不(bù)良事(shì)件(jiàn)←監測等，通(tōng)過連續、系統收集疾病或其他(tā)公共衛生(shēng)事(shì)件(jiàn)信息，了(le)解其分(fēn) 布和(hé)流行(xíng)趨勢。
3. 其他(tā)數(shù)據
因其他(tā)目的(de)開(kāi)展研究形成的(de)數(shù)據，例如(rú)因其他(tā)安全性問(wèn)題而開(kā≈i)展的(de)藥品上(shàng)市(shì)後研究、主動監測等形成的(de)數(shù)據；以及可(kě)穿戴設備、移動APP/設備等途徑收集的(de)健康數(shù)據等，若包含本次安全性評價所需的(de)信息，也(yě)可(kě)作(zuò)為(wαèi)主動監測的(de)數(shù)據來(lái)源。
三、适用(yòng)範圍
實施主動監測收集的(de)真實世界數(shù)據及産出的(de)真實世界證據，可(kě)用(yòng)于發現(xiàn)未知£(zhī)風(fēng)險信号，評價新發現(xiàn)的(de)風(fēng)險信号，描述藥品的(de)安全特征、評估藥品風(fēng)險等，以及用(y✘òng)于支持修改藥品說(shuō)明(míng)書(shū)、識别高(gāo)風(fēng)險人(rén)群、指導臨床合理(lǐ)用(yòng)藥等多(duō)種決策。真實♦世界數(shù)據支持主動監測的(de)主要(yào)适用(yòng)範圍如(rú)下(xià)：
（一(yī)）發現(xiàn)可(kě)疑風(fēng)險信号
通(tōng)過對(duì)各種途徑收集得(de)到(dào)的(de)醫(yī)院電(diàn)子(zǐ)病曆系統•數(shù)據、醫(yī)保數(shù)據等真實世界數(shù)據，借助統計(jì)模型、人(rén)工("gōng)智能(néng)等大(dà)數(shù)據挖掘技(jì)術(shù)開(kāi)展信号檢測，可(kě)及時(shí)發現(xiàn)新的(de)藥品安全風(fēng)險。需重點關注的(d¶e)可(kě)疑信号主要(yào)涉及：
1. 新發現(xiàn)的(de)非預期、嚴重不(bù)良事(shì)件(jiàn)或已知(zhī)不(bù)良事(shì)件(jiàn)的(de)嚴重程度明(míng)顯增加或頻(p₽ín)率顯著升高(gāo)等；
2. 新的(de)藥物(wù)相(xiàng)互作(zuò)用(yòng)（包括：藥物(wù)-藥物(wù)、藥物(wù)-食物(wù)、藥物(wù)-醫(yī)療器(qì)械等）；
3. 涉及新的(de)潛在高(gāo)風(fēng)險人(rén)群等。
（二）評價新發現(xiàn)的(de)風(fēng)險信号、評估藥品風(fēng)險
針對(duì)新發現(xiàn)的(de)風(fēng)險信号，獲取藥品上(shàng)市(shì)後臨床使用(yòng)形成的(de)真實世界數(shù)據，可(±kě)用(yòng)于評價新發現(xiàn)的(de)風(fēng)險信号、評估藥品風(fēng)險，具體(tǐ)包括：
1. 明(míng)确藥品與不(bù)良事(shì)件(jiàn)的(de)因果關系，識别風(fēng)險信号是(shì)否由目标藥品導緻。
2. 量化(huà)潛在的(de)或已識别的(de)藥品風(fēng)險。如(rú)計(jì)算(suàn)潛在的(de)或已識别的(de)藥品不(bù)良事(shì)件(jiàn)發∞生(shēng)率，描述其嚴重程度、持續時(shí)間(jiān)、人(rén)群分(fēn)布等特征。若為(wèi)已确•認的(de)風(fēng)險，還(hái)可(kě)與對(duì)照(zhào)人(rén)群進行(xíng)比較獲得(de)相(xiàng)對(duì)危險度或率差。
3. 描述藥品風(fēng)險特征、分(fēn)析影(yǐng)響因素等。分(fēn)析可(kě)能(nénαg)引起藥品風(fēng)險、增加風(fēng)險發生(shēng)頻(pín)率或嚴重程度的(de)危險因素，包括效應修飾因子(zǐ)。
4. 評估罕見(jiàn)及/或遲發的(de)不(bù)良反應風(fēng)險。通(tōng)常上(shàng)市(shì)前臨床研究納入的(de)患者例數(shù)有(yǒu)限、随訪時(sh∞í)間(jiān)較短(duǎn)，往往難以發現(xiàn)罕見(jiàn)及/或遲發的(de)藥品不(bù)良反應。藥品上(shàng)市(shì)後，不(bù)斷累積形成的(de)大(dà)樣本真實世界數(shù)據具有(yǒu)納入人(rén)群廣泛、±随訪時(shí)間(jiān)長(cháng)的(de)特點，可(kě)用(yòng)于相(xiàng)關風(¶fēng)險的(de)評估。
（三）評估特殊人(rén)群用(yòng)藥風(fēng)險
由于倫理(lǐ)等問(wèn)題，孕婦、兒(ér)童、老(lǎo)年(nián)人(rén)、肝或腎功能(néng)不ε(bù)全等人(rén)群一(yī)般不(bù)作(zuò)為(wèi)上(shàng)市(shì)前臨床試驗的(de)受試者，其用(yòng)藥的(de)安全性常缺乏上(shàn±g)市(shì)前臨床研究數(shù)據/證據支持。實施主動監測收集特殊人(rén)群在臨床診療過程中産生(shēng)的(de)真實世界數(shù)據，可(kě)用(yòng)于評估其臨床用(↑yòng)藥風(fēng)險。
（四）評估藥物(wù)相(xiàng)互作(zuò)用(yòng)風(fēng)險
在臨床實踐中，常存在兩種或兩種以上(shàng)藥物(wù)同時(shí)或序貫使用(yòng)的(de)情形。不(bù)同藥物(wù)之間(jiā∑n)可(kě)能(néng)存在藥效或毒性作(zuò)用(yòng)的(de)協同、相(xiàng)加或拮抗，以及藥動學的( de)相(xiàng)互作(zuò)用(yòng)，從(cóng)而影(yǐng)響藥物(wù)治療效果或增加用(y"òng)藥風(fēng)險。上(shàng)市(shì)前臨床試驗對(duì)聯合用(yòng)藥的(de)研究較為(wèi)有(yǒu)限，難以發現(xiàn)或評價潛•在的(de)藥物(wù)相(xiàng)互作(zuò)用(yòng)。基于主動監測收集真實世界數(shù)<據，可(kě)用(yòng)于對(duì)藥物(wù)與藥物(wù)的(de)相(xiàng)互作(zuò)用(yòng)風(fēng)險進行(★xíng)評價。同樣可(kě)用(yòng)于評價藥物(wù)與食物(wù)、藥物(wù)與醫(yī)療器(qì)械等的(de)相(xiàng)互作(zuò)用(yφòng)風(fēng)險。
（五）描述藥源性疾病流行(xíng)情況
藥物(wù)性心、肝或腎等重要(yào)髒器(qì)損害以及藥物(wù)導緻的(de)嚴重血液系統損害、嚴重過敏反應等藥源性疾病£，影(yǐng)響患者臨床用(yòng)藥安全，甚至可(kě)能(néng)危及生(shēng)命。實施主動監測可(kě)獲得(de)更為(wèi)全面、詳盡的(∑de)不(bù)良事(shì)件(jiàn)數(shù)據，可(kě)用(yòng)于描述其發病率、患病率、地(dì)域分(fēn)布、時(shí)間(jiān)趨勢等流行(≤xíng)情況，為(wèi)藥品安全監管和(hé)臨床安全用(yòng)藥提供參考。
（六）對(duì)風(fēng)險控制(zhì)措施開(kāi)展後效評估
針對(duì)已确認的(de)安全風(fēng)險，基于主動監測數(shù)據對(duì)采取藥品風(fēng)險控制(zhì)措施前後÷的(de)不(bù)良反應發生(shēng)率、嚴重程度等進行(xíng)比較，為(wèi)評估藥品風(fēng)險控制(zhì)措施的∞(de)有(yǒu)效性提供依據。
四、實施流程
針對(duì)需研究的(de)藥品安全性問(wèn)題，首先應評估自(zì)發報(bào)告及其他(tā)已有(yǒu)數(βshù)據及資料（文(wén)獻報(bào)道(dào)、上(shàng)市(shì)前研究及已有(yǒu)上(shàng)φ市(shì)後研究數(shù)據及結果）是(shì)否可(kě)以滿足要(yào)求；當已有(yǒu)數(shù)據及資料不(bù)足時(shí)，可(kě)開(kāi)展主動監測進一(yī)步獲取真實世界數(shù)據。
主動監測的(de)實施流程一(yī)般包括：明(míng)确研究目的(de)；制(zhì)定研究方案；确定适宜γ的(de)真實世界數(shù)據來(lái)源和(hé)類型；獲取主動監測數(shù)據；開(kāi)展數(shù)據治理(lǐ)/數(shù)據管理(lǐ)，構建研究數(shù)據集；基于研究方案進行(xíng)統計(jì)分(fēn)↑析，開(kāi)展信号檢測、信号評價、風(fēng)險評估，制(zhì)訂風(fēng)險管理(lǐ)措施等（見(jiàn)下(xià)圖）。
圖 藥品安全性主動監測的(de)一(yī)般流程
（一(yī)）明(míng)确研究目的(de)
主動監測數(shù)據可(kě)用(yòng)于發現(xiàn)未知(zhī)風(fēng)險信号，評價新發現(xiàn)的(de)風(fēng)險信号，描述藥品的(de)安全特征、評估藥≥品風(fēng)險等。基于主動監測數(shù)據開(kāi)展藥物(wù)流行(xíng)病學研究，可(kě)産出¶用(yòng)于支撐監管決策的(de)證據。
（二）制(zhì)定研究方案
主動監測通(tōng)常需要(yào)組建多(duō)學科(kē)交叉的(de)研究團隊，涵蓋如(rú)臨床醫(yī)學、藥學、藥物(wù)流行(xíng)病學及生(shēng)物(wù)統計(jì")等領域專家(jiā)。研究方案應重點明(míng)确研究變量定義和(hé)統計(jì)分(fēn)析計(jì)劃。基于不(bù)同的(de)研究問(wèn)題，所✔需的(de)研究變量和(hé)關鍵數(shù)據要(yào)素不(bù)同。對(duì)于信号檢測，通(tōng)常需要(yào)至少(shǎo)确定藥物(wù)暴露和(↕hé)不(bù)良結局相(xiàng)關信息；而信号評價、風(fēng)險評估可(kě)采用(yòng)傳統藥物(w↔ù)流行(xíng)病學方法，在研究方案中應明(míng)确拟使用(yòng)的(de)流行(xíng)病學設計(jì)類型、研究關鍵變量（研究人(φrén)群、目标藥品、對(duì)照(zhào)、結局事(shì)件(jiàn)、關鍵協變量）及其對(duì)應的(de•)數(shù)據要(yào)素。
（三）确定數(shù)據來(lái)源/類型
針對(duì)研究方案中所确定的(de)關鍵數(shù)據要(yào)素，開(kāi)展數(shù)據适用(y'òng)性評估，确定拟采用(yòng)的(de)真實世界數(shù)據來(lái)源/類型（例如(rú)醫(yī)院電(diàn)子(zǐ)病曆系統或醫(yī)保數(shù)據等）及獲取方式。
不(bù)同的(de)數(shù)據源和(hé)數(shù)據類型的(de)質量和(hé)所涵蓋的(de)數(shù)據元素不(bù)同，應就(jiù)具體(tǐ)研究問(wèn)題×對(duì)數(shù)據是(shì)否适用(yòng)進行(xíng)評估，根據評估結果選擇合适的(de)數(shù)據源、數(shù)據類型。
數(shù)據的(de)适用(yòng)性評估主要(yào)包括數(shù)據可(kě)及性、相(xiàng)關性和(hé)可(kě)靠性等。一(yī)般而言，考慮到(dào)研究成本和©(hé)可(kě)行(xíng)性，優先評估已有(yǒu)數(shù)據（如(rú)醫(yī)院電(diàn)子(zǐ)病曆系統數(₹shù)據、醫(yī)保數(shù)據或已有(yǒu)的(de)患者登記數(shù)據等）對(duì)當前研究的(de)适用(yòng)性。若已有(yǒu)數(sh♥ù)據缺乏主動監測所需關鍵變量或質量未達到(dào)研究需求，可(kě)以考慮進行(xíng)前瞻性數(shù)據收集，或适當調整研究設計(j&ì)。
（四）數(shù)據獲取與數(shù)據治理(lǐ)/管理(lǐ)
針對(duì)不(bù)同來(lái)源和(hé)類型的(de)真實世界數(shù)據，數(shù)↓據獲取與數(shù)據治理(lǐ)/管理(lǐ)方式不(bù)同。
1. 研究特定安全性問(wèn)題形成的(de)數(shù)據
對(duì)于研究特定安全性問(wèn)題形成的(de)數(shù)據，此類數(shù)據通(tōng)常需前瞻性收集，在收集過程中同步實施數(shù)據管理λ(lǐ)以保證數(shù)據質量。數(shù)據收集及管理(lǐ)內(nèi)容一(yī)般包括：制(zhì)作(zuò)病例報(bào)告表明(mín©g)确拟收集的(de)數(shù)據內(nèi)容；制(zhì)定标準化(huà)的(de)數(shù)據收集手冊如(rú)變量定義、測量方式與時(shí)間(jiān)、♥數(shù)據核查流程等；制(zhì)作(zuò)數(shù)據收集系統，确定合适的(de)數(shù)據錄入方式；定期開(kāi)展數(s±hù)據核查、疑問(wèn)數(shù)據反饋等數(shù)據管理(lǐ)等。
2. 常規診療過程形成的(de)數(shù)據
對(duì)于常規診療形成的(de)診療數(shù)據，可(kě)以采用(yòng)人(rén)工(gōng)摘錄或電(diàn)子(zǐ)化(huà)等方式，基于明≤(míng)确的(de)數(shù)據提取方案獲取。數(shù)據提取方案應包含拟提取變量及其存儲模塊。針對(duì)提取到(dào)的(de)數(sh•ù)據，研究者應開(kāi)展完整性和(hé)準确性核查。
常規診療過程形成的(de)數(shù)據獲取可(kě)考慮兩種方式：一(yī)是(shì)針對(duì)具體(tǐ)的(de)安全性問(wèn)題從(cóng)醫(yī)院電(₹diàn)子(zǐ)病曆系統數(shù)據提取特定藥品醫(yī)囑處方記錄及特定診斷、臨床檢測異常值等相(xiàng)關數(shù≤)據，用(yòng)于藥品安全性評價。二是(shì)不(bù)針對(duì)具體(tǐ)安全性問(wèn)題，綜合考慮一(yī)類或多(duō)類安全性問(wèn)題，"将提取到(dào)的(de)相(xiàng)關數(shù)據治理(lǐ)後構建研究型數(shù)據庫；後續針對(duì)具體(tǐ)安全性問(wèn)題，構建數(shù)據集，二次篩♥選數(shù)據開(kāi)展研究。
應注意，此類數(shù)據的(de)産生(shēng)并非基于研究問(wèn)題，通(tōng)常無法直接進行(xíng)分(fēn)析，還(há§i)需經過數(shù)據治理(lǐ)将原數(shù)據轉化(huà)為(wèi)适用(yòng)于當前主動監測研究的(de)數(shù)據庫或數(÷shù)據集。數(shù)據治理(lǐ)過程主要(yào)包括數(shù)據鏈接、數(shù)據标準化(huà)（制(zhì)定變量字典）、數(shù)據結構化(huà)（Ω文(wén)本信息結構化(huà)）規則以及數(shù)據處理(lǐ)（異常值、極端值、矛盾數(shù)據等）。開(kāi)展數(shù)據治理(lǐ)時(shí)應注意個(gè)體(tǐ)隐私保護和(hé)數(shù)據安全，并遵循準确性、透明(míng)性、一(yī)緻性和(hé)可(kě)重複性等原則。
3. 其他(tā)研究/管理(lǐ)目的(de)形成的(de)數(shù)據
此類數(shù)據來(lái)源較多(duō)，基于不(bù)同來(lái)源的(de)研究/管理(lǐ)目的(de)形成的(de)數(shù)據，其數(shù)據獲取和(hé)治理(lǐ)/管理(lǐ)方式不(bù)同。通(tōng)常死亡登記數(shù)據庫、公共衛生(shēng)監測數(shù)據庫的(de)獲取與治理(®lǐ)可(kě)參照(zhào)常規診療過程形成的(de)數(shù)據；如(rú)采用(yòng)其他(tā∞)研究目的(de)形成的(de)數(shù)據，則應根據當前研究目的(de)重新進行(xíng)信息提取以及必要(yào)的(de)數(sh$ù)據治理(lǐ)。
此外(wài)，如(rú)單一(yī)數(shù)據來(lái)源不(bù)能(néng)滿足安全性評價的(de)需求，需從(cóng)兩個(gè)或多(duō)個(gè)數(shù)∞據源獲取相(xiàng)關數(shù)據，經治理(lǐ)後用(yòng)于主動監測。此時(shí)應γ注意多(duō)源數(shù)據間(jiān)的(de)是(shì)否可(kě)以有(yǒu)效鏈接并∑整合運用(yòng)。其次，還(hái)應針對(duì)數(shù)據治理(lǐ)過程開(kāi)展質量評價，包括但(dàn)不(bù)限于是(shì)♣否有(yǒu)清晰明(míng)确、合理(lǐ)的(de)數(shù)據清理(lǐ)規則及流程、變量字典的(de)合理(lǐ)性、文(wén)本結構化(h™uà)結果驗證準确性等。數(shù)據治理(lǐ)過程的(de)質量評價內(nèi)容可(kě)參考已發布的(de)相(xiφàng)關指導原則。
（五）數(shù)據分(fēn)析與利用(yòng)
基于所構建的(de)研究型數(shù)據集，遵循預先制(zhì)定的(de)統計(jì)分(fēn)析計(jì)劃，開(kāi)展統"計(jì)分(fēn)析。在數(shù)據分(fēn)析過程中，如(rú)果違背了(le)原有(yǒu)計(jì)劃，應說(sh₹uō)明(míng)原因并報(bào)告調整的(de)內(nèi)容，保障研究的(de)清晰透明(míng)和(hé)可(kě)重複性。
實施主動監測收集的(de)真實世界數(shù)據及産出的(de)真實世界證據，可(kě)用(yòng)于發現(xiàn)未知(zhī)風(fēng)險信号，評價新發現©(xiàn)的(de)風(fēng)險信号，描述藥品的(de)安全特征、評估藥品風(fēng)險等，以及用(yòng)于支持修改藥品說(shuōε)明(míng)書(shū)、識别高(gāo)風(fēng)險人(rén)群、指導臨床合理(lǐ)用(yòng)藥等多(duō)種決策。具體(tǐ)可(kě)見(jiàn)本指✘導原則第三章(zhāng)“真實世界數(shù)據支持主動監測的(de)适用(yòng)範圍”。
五、其他(tā)考慮
（一(yī)）對(duì)數(shù)據的(de)一(yī)般要(yào)求
實施主動監測時(shí)，應首先明(míng)确需獲取的(de)真實世界數(shù)據要(yào)素并評估其适用(yòng)性。
1. 數(shù)據要(yào)素
研究所需數(shù)據要(yào)素的(de)确定，應基于具體(tǐ)的(de)安全性問(wèn)題，遵循必要(yào)和(hé)最小(xiǎo)化(huà)原則。一(yī)般而✘言，可(kě)考慮以下(xià)方面：可(kě)疑藥品和(hé)其他(tā)藥品使用(yòng)信息（劑量、給藥途徑、療程等），用(y∑òng)藥人(rén)群和(hé)對(duì)照(zhào)人(rén)群的(de)人(rén)口學信息、不(bù)良事(shì∏)件(jiàn)信息、其他(tā)治療、合并疾病、檢驗檢查及生(shēng)命體(tǐ)征等信息。涉及"中藥的(de)信号發現(xiàn)或評價，需考慮是(shì)否要(yào)納入中藥相(xiàng)關信息如(rú)：患者病證信息、中藥處方構成、劑型、用(yòng)法用(yòng)¶量、中醫(yī)臨床結局指标等。
在保證研究結果有(yǒu)效性和(hé)可(kě)靠性的(de)情況下(xià)，根據研究問(wèn)題和(hé)數(shù)據可(kě)及性，選擇性地(dì)收集δ必要(yào)信息，可(kě)避免資源的(de)浪費(fèi)，加快(kuài)真實世界證據的(de)産生(shēng)。
2. 數(shù)據适用(yòng)性評估
應考慮不(bù)同研究目的(de)對(duì)數(shù)據的(de)顆粒度、維度及質量等的(de)要(yào)求，合理(lǐ)設定數(shù)據适用(yòng)性評估的(de)标準。δ信号評價、風(fēng)險評估對(duì)數(shù)據的(de)顆粒度、維度及質量等的(de)要(yào)求通(tōng)常高(gāo)于φ信号檢測。數(shù)據适用(yòng)性評估一(yī)般可(kě)考慮以下(xià)因素：
（1）人(rén)群代表性
數(shù)據庫應盡可(kě)能(néng)覆蓋實際臨床中的(de)藥品使用(yòng)人(rén)€群。不(bù)同地(dì)區(qū)、醫(yī)院級别、診療模式、醫(yī)保政策、數(shù)據來(lái)源等因素均可(kě)能(n¶éng)影(yǐng)響數(shù)據庫涵蓋患者人(rén)群的(de)特征，從(cóng)而影(yǐng)響主動監測結 果的(de)代表性。一(yī)般而言，醫(yī)療機(jī)構尤其是(shì)單一(yī)醫(yī)療機(jī)♠構的(de)電(diàn)子(zǐ)病曆系統數(shù)據僅覆蓋相(xiàng)應醫(yī)療機(jī)構就(jiù)診患者，其代表性♣通(tōng)常不(bù)及整合多(duō)個(gè)地(dì)區(qū)不(bù)同級别醫(yī)療機(jī)構的(de)多(duō)中心數(shù)據庫或區(qū✘)域健康醫(yī)療數(shù)據。
（2）數(shù)據完整性
數(shù)據完整性是(shì)指評估數(shù)據庫是(shì)否涵蓋主動監測所需的(de)關鍵信息及其缺失比例，如(rú)患者人(rén)口學信息、藥物(wù)暴↔露、不(bù)良事(shì)件(jiàn)、随訪、重要(yào)混雜(zá)變量等。通(tōng)常來(lái)說(shuō)，醫(yī)療機(jī)構的(de)電(diàn)子(zǐ)病曆系統較詳盡地(dì)記錄了(le)患者院內(nèi)用(yòng)藥的(de•)安全性相(xiàng)關信息，但(dàn)缺乏院外(wài)用(yòng)藥信息，且難以獲得(de)患者随訪數(shù)據，在評估遲發型不(bù)良事(shì)件(jiàn)時(shí )存在一(yī)定局限性。醫(yī)保數(shù)據庫較完整地(dì)記錄了(le)參保患者的(de)就(jiù)醫(yī)行(xíng)∏為(wèi)，同時(shí)也(yě)涵蓋患者院外(wài)自(zì)購(gòu)報(bào)銷藥品信息，但(dàn)通(t≈ōng)常缺乏用(yòng)藥時(shí)間(jiān)、用(yòng)藥劑量以及患者症狀、體(tǐ)征、檢驗檢查結果等詳細臨床信息。
（3）數(shù)據的(de)準确性
真實世界數(shù)據特别是(shì)常規診療過程形成的(de)數(shù)據，由于數(shù)據的(de)産生(sh•ēng)并非基于研究目的(de)，數(shù)據的(de)準确性受醫(yī)生(shēng)、患者、數(shù)據庫管理(lǐ)者等多(duō)方影(yǐ♠ng)響，包括原始數(shù)據是(shì)否準确、編碼映射關系是(shì)否對(duì)應且唯一(yī)、數(shù)Ω據值域是(shì)否合理(lǐ)等。研究者應評估藥品暴露、不(bù)良事(shì)件(jiàn)等關鍵變量的(de)準确性，例如(rú)計(jì)算(suàn)藥品或疾病編碼的(de→)靈敏度、特異度等驗證指标。對(duì)中藥開(kāi)展主動監測，應特别注意中醫(yī)方藥、病證及臨≥床診療術(shù)語定義和(hé)識别标準的(de)準确性。
（4）是(shì)否能(néng)獲得(de)可(kě)比對(duì)照(zhào)人(rén)群
當評價不(bù)良反應與用(yòng)藥因果關系時(shí)，能(néng)否從(cóng)數(shù)據庫中獲得(de)可(kě)比的(de)對(duì)照(zhào)人(rén)≤群也(yě)是(shì)重要(yào)因素。通(tōng)常考慮使用(yòng)與待評價藥品有(yǒu)相(xiàng)同适應症的(de)同類藥品、疾病病程相(xiàng)近(φjìn)的(de)患者作(zuò)為(wèi)對(duì)照(zhào)。例如(rú)，利用(yòng)僅涵蓋待研究∑藥品用(yòng)藥人(rén)群的(de)醫(yī)院集中監測數(shù)據或專藥登記數(shù)據庫，可(kě)描述不(bù)良反應特征、計(jì)算(su×àn)藥品不(bù)良反應發生(shēng)率，但(dàn)因缺乏非用(yòng)藥人(rén)群或對(duì)照(zhào)藥品使用(yòng)人(rénφ)群信息，無法計(jì)算(suàn)相(xiàng)對(duì)風(fēng)險，難以探索用(yòng)藥與不(bù)良事(shì)件(jiàn•)的(de)因果關系。
（5）不(bù)良事(shì)件(jiàn)數(shù)和(hé)數(shù)據庫覆蓋時(shí)長(cháng)
當結局為(wèi)罕見(jiàn)事(shì)件(jiàn)時(shí)，應評估是(shì)否能(néng)從(cóng)數(shù)φ據庫中獲得(de)足夠數(shù)量的(de)結局事(shì)件(jiàn)，以達到(dào)研究結果的(d∑e)預期精度；當評價長(cháng)期用(yòng)藥或潛伏期較長(cháng)的(de)藥品不(bù)良反應時(shí)，還(hái)應考慮數(shù)據庫覆蓋時(sh í)長(cháng)是(shì)否足以觀察到(dào)不(bù)良事(shì)件(jiàn)的(de)發生(shēng)，以确保藥品與潛在不(bù)良反應的(de)關聯合理(l"ǐ)性。
此外(wài)，通(tōng)過鏈接多(duō)源真實世界數(shù)據或開(kāi)展必要(yào)前瞻性随訪進一(yī)步收集數(shù)據，可(kě)改善數(shù)據的(dφe)适用(yòng)性。多(duō)來(lái)源的(de)數(shù)據進行(xíng)相(xiàng)互補充和(hé)驗證，可(kě)提高( gāo)研究結果的(de)證據強度。
（二）用(yòng)于信号檢測的(de)考慮
信号檢測的(de)核心是(shì)從(cóng)大(dà)量用(yòng)藥信息中識别出潛在可(kě)疑不÷(bù)良反應風(fēng)險信号。常見(jiàn)信号檢測方法主要(yào)有(yǒu)比例失衡法、處方序列對(duì)稱分(fēn)析方法（Prescription Sequence Symmetry Analysis，PSSA），序貫統計(jì)檢驗方法（Sequential Probability Ratio Test，SPRT），有(yǒu)監督的(de)機(jī)器(qì)學習(xí)方法和(hé)樹(shù)狀掃描統計(jì)量（Tree-Based Scan Statistic，TreeScan）等。
比例失衡法可(kě)分(fēn)為(wèi)頻(pín)數(shù)法、貝葉斯法，常用(yòng)的(de)頻(pín×)數(shù)法包括：比例報(bào)告比法（Proportional Reporting Ratio，PRR）、報(bào)告比值比法（Reporting Odds Ratio，ROR）、綜合标準法等；常用(yòng)的(de)貝葉斯方法包括：世界衛生(shēng)組織烏普薩拉監測中心（WHO-UMC）應用(yòng)的(de)信息成分(fēn)法（Information Component，IC），以及美(měi)國(guó)FDA采用(yòng)的(de)多(duō)項伽馬泊松分(fēn)布縮減法（Muti-Item Gamma Poisson Shrinker，MGPS）等。
在信号檢測過程中，藥品-事(shì)件(jiàn)的(de)關聯性可(kě)能(néng)受到(dào)混雜(zá)因素幹擾，可(∏kě)考慮采用(yòng)回歸模型、傾向性評分(fēn)（Propensity Score，PS）匹配、疾病風(fēng)險評分(fēn)（Disease Risk Score，DRS）等方法進行(xíng)混雜(zá)控制(zhì)。針對(duì)罕見(jiàn)不(bù)良反應信号，通(tōng)常考慮獲取更大(dà)樣本量的(de)主動監測數(shù)據，以及用(yòng)人(rén)工(gōng)智能(néng)技♥(jì)術(shù)和(hé)更敏感的(de)分(fēn)析方法。
（三）用(yòng)于信号評價/風(fēng)險評估的(de)考慮
信号評價的(de)目的(de)是(shì)确認用(yòng)藥與不(bù)良事(shì)件(jiàn)發生(shēng)的(de)因果關系。風(fēng)險$評估的(de)主要(yào)目的(de)是(shì)識别、定性或定量描述藥品安全風(fēng)險，分(fēn)析藥品安全性特征，以及評估風(fēng)™險控制(zhì)措施實施效果。
1. 流行(xíng)病學設計(jì)
基于主動監測數(shù)據開(kāi)展信号評價/風(fēng)險評估，可(kě)采用(yòng)觀察性流行(xíng)病學研究設計(jì)，包括隊列研究、病例對(duì)照(zhào)研究及其≥衍生(shēng)設計(jì)類型等。
設計(jì)類型的(de)選擇取決于具體(tǐ)的(de)研究問(wèn)題。研究設計(jì)階段應合理(lǐ)選擇并定義研究人(rén)群、暴露、對(duì)照(zhào)、不(bù)良事(☆shì)件(jiàn)與混雜(zá)等研究關鍵變量，從(cóng)設計(jì)階段盡量控制(zhì)潛在的( de)偏倚與混雜(zá)，包括但(dàn)不(bù)限于：①優選新發病例或新用(yòng)藥者設計(jì)，可(kě)有(yǒu)效控制(zhì)選擇性偏倚、非死亡時(sh¶í)間(jiān)偏倚；②選擇可(kě)比對(duì)照(zhào)，盡量選擇與待評價藥品相(xiàng)同适應症、病情程度相(xiàng)近(jìn)的(de)陽×性對(duì)照(zhào)，以減少(shǎo)适應症偏倚；③定義研究設計(jì)相(xiàng)關時(shí)間(jiān)點，如(rú)研究對(duì)象基線評₽估時(shí)間(jiān)窗(chuāng)，藥物(wù)相(xiàng)關的(de)暴露期、誘導期、洗脫期，随訪起止時(shí)間(jiān)等。建議(yì)研究者繪制(zhì)研究時(shíγ)間(jiān)軸，全面、直觀地(dì)展示研究設計(jì)細節；④考慮并明(míng)确定義随訪期可(kě)能(néng)出現(xiàn)的(de)用(yòng)藥狀态變化(huà)，包括換藥、停∞藥、加載等；誘導期、洗脫期，随訪起止時(shí)間(jiān)等。建議(yì)研究者繪制(zhì)研究時(shí)間(jδiān)軸，全面、直觀地(dì)展示研究設計(jì)細節。
2. 統計(jì)分(fēn)析
研究者應基于研究目的(de)、數(shù)據适用(yòng)性評估結果、研究設計(jì)類型等，提前制(zhì)定統計(jì)分(fēn)析計(jì♥)劃（Statistical Analysis Plan，SAP），不(bù)應根據納入數(shù)據的(de)情況改變統計(jì)分(fēn)析計(jì)劃。統計(jì)分(fēn)析計(jì≠)劃應包括但(dàn)不(bù)限于：樣本量計(jì)算(suàn)、分(fēn)析數(shù)據集定義、幹預/暴露與對(duì)照(zhào)定義、已知(zhī)和(hé)未知(zhī)偏倚混雜(zá)的(de)識别¶與控制(zhì)、結局變量定義、缺失數(shù)據處理(lǐ)方法、主分(fēn)析模型、假設檢驗水(shuǐ)平、檢驗效能(né✘ng)、亞組分(fēn)析、敏感性分(fēn)析、定量偏倚分(fēn)析等內(nèi)容。
統計(jì)分(fēn)析過程，應重點考慮如(rú)何有(yǒu)效地(dì)控制(zhì)和(hé)評價偏倚對(duì)結果的(÷de)影(yǐng)響，從(cóng)而準确評估藥品風(fēng)險信号。常用(yòng)的(de)統計(jì)模型包括但(dàn)不(bù)限于Logistic回歸、Poisson回歸、傾向性評分(fēn)方法、疾病風(fēng)險評分(fēn)、工(gōng)具變量等。不(bù)同的☆(de)統計(jì)分(fēn)析模型适用(yòng)條件(jiàn)不(bù)同，優勢和(hé)局限性存在差異。應基于拟回答(dá)的(de)研究問(wèn)題和(hé)數(shù)據←特征，選擇合适模型處理(lǐ)潛在偏倚。基于真實世界數(shù)據的(de)主動監測，由于患者病情變化(huà)和(hé↔)依從(cóng)性等問(wèn)題，常存在多(duō)藥聯用(yòng)和(hé)用(yòng)藥變化(huà)（例如(rú₹)換藥、停藥、加載等）等複雜(zá)用(yòng)藥模式，特别在中西(xī)醫(yī)結合治療場(chǎng)景中，中西(xī)藥聯合使用(yòng)，且用(yòng)藥¥方案動态調整。此時(shí)統計(jì)模型選擇應考慮如(rú)何處理(lǐ)多(duō)藥聯用(yòng)和(hé)用(yòng)藥變化(huà)引入的(de)高(gāo)維時≈(shí)間(jiān)依賴性混雜(zá)。另外(wài)，還(hái)應注意諸如(rú)選擇性偏倚、缺失數(shù)據、殘餘混雜(z↑á)等其他(tā)觀察性研究的(de)常見(jiàn)偏倚。一(yī)般而言，除主分(fēn)析外(wài)，應考慮采ε用(yòng)定量偏倚分(fēn)析、敏感性分(fēn)析等方式評估潛在偏倚對(duì)結果的(de)影(yǐng)響，探討(tǎo)結果的(de)穩健性。對(duì)于罕見(ji"àn)不(bù)良反應的(de)評價，還(hái)需特别關注結局事(shì)件(jiàn)數(shù)量對(duì)模型結果估計(jì)的(de)預期精度的(de)影(yǐng)響。
3. 其他(tā)需考慮的(de)因素
信号檢測得(de)到(dào)的(de)信号，僅說(shuō)明(míng)用(yòng)藥與不(bù)良事(shì)件(jiàn)之間(jiān)的(de)因果關系具有(yǒu)潛在的(∑de)可(kě)能(néng)性，尚不(bù)能(néng)明(míng)确風(fēng)險真實存在。
基于主動監測數(shù)據開(kāi)展信号評價，需結合信号的(de)合理(lǐ)性、報(bào)告的(de)可(kě)信度、不(bù)良事(shì)件(jiàn)的(de)嚴重程度與臨床預後等因 素，以及其他(tā)相(xiàng)關數(shù)據及資料。
基于主動監測數(shù)據開(kāi)展風(fēng)險評估，需綜合考慮證據質量，并充分(fēn)結合現(xiàn)有(yǒu)其他(tā)相(xiàng)關證據，評估風(fσēng)險的(de)嚴重性、發生(shēng)頻(pín)率、可(kě)預測性、可(kě)預防性和(hé)可(kě)逆性；其他(tā)同☆類藥品的(de)可(kě)獲得(de)性、可(kě)替代性、支持關聯性的(de)其他(tā)證據（生(shēng)±物(wù)學合理(lǐ)性、關聯一(yī)緻性、劑量反應關系等）等。
附：詞彙表
附
詞彙表
1. 真實世界數(shù)據（Real-World Data, RWD）：來(lái)自(zì)真實醫(yī)療環境，反映實際診療過程中患者健康狀況和(hé)醫(yī)療服務過程的(de)數(shù)據。
2. 真實世界證據（Real-World Evidence, RWE）：利用(yòng)真實世界數(shù)據開(kāi)展真實世界研究得(de)到(dào)的(de)用(yòng)于臨床和(hé)醫(yī)療決策的(de)↓結果。
3. 常規診療形成的(de)健康醫(yī)療數(shù)據：基于臨床或管理(lǐ)目的(de)收集的(de)健康醫(yī)療數(shù)據，包括醫(yī)院電(diàn)子(zǐ)病曆數(shù)據、醫(yīβ)療保險數(shù)據等。
4. 統計(jì)分(fēn)析計(jì)劃（Statistical Analysis Plan，SAP）:對(duì)臨床研究的(de)統計(jì)學考慮及拟對(duì)數(shù)據進行(xíng)統計(jì)分(fēn)析的(de)清晰描述。∏
5. 混雜(zá)（Confounding）：指某一(yī)因素與結局事(shì)件(jiàn)和(hé)暴露均有(yǒu)關，但(dàn)不(bù)是(shì)暴露與結局因果鏈上(shàng)的(de)中間(jiān©)變量。若混雜(zá)在組間(jiān)分(fēn)布不(bù)均衡，可(kě)能(néng)會(huì)歪曲（縮小(xiǎo)或擴大(dà)）暴露與結局間(jiān)的(de)真實聯系。
6. 傾向性評分(fēn)（Propensity Score）：是(shì)指一(yī)種針對(duì)多(duō)個(gè)協變量進行(xíng)調整來(lái)處理(lǐ)觀察性研究中組間(jiān)協變量不(bù)均衡的(de)降維分(¥fēn)析策略。
7. 工(gōng)具變量（Instrumental Variable）:與內(nèi)生(shēng)解釋性變量高(gāo)度相(xiàng)關，但(dàn)與随機(jī)誤差項無♣關，對(duì)結局變量的(de)影(yǐng)響隻能(néng)通(tōng)過影(yǐng)響處理(lǐ)因素實現(xiàn)的(de)變量，可↓(kě)控制(zhì)已知(zhī)和(hé)未知(zhī)的(de)混雜(zá)因素。